2023年秋冬時(shí)節(jié)，支原體、呼吸道合胞病毒（RSV）、流感病毒、SARS-CoV-2（新冠病毒）等病原體導(dǎo)致的呼吸道疾病劇增，全國從北到南，各大醫(yī)院兒科爆滿。另一方面，從身邊統(tǒng)計(jì)學(xué)來看，除了病例劇增，住院率反映的嚴(yán)重程度也可能較往年有所增加。一些醫(yī)學(xué)專業(yè)人士和媒體正在用“免疫債”這個(gè)詞來解釋這一現(xiàn)象。本文將從“免疫債“的起源和相關(guān)事實(shí)來明確這是一個(gè)尚無數(shù)據(jù)支持的假說，分析在公共衛(wèi)生傳播中使用這個(gè)詞的危險(xiǎn)性，并呼吁理性應(yīng)對(duì)呼吸道疾病暴發(fā)。
“免疫債” 的起源
“免疫債”（Immunity Debt）一詞是新冠大流行時(shí)期的產(chǎn)物，源于2021 年一個(gè)法國研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表在期刊《現(xiàn)在傳染病》（Infectious Diseases Now）上的一篇文章。研究者假設(shè)，由于采取了針對(duì)新冠的防護(hù)措施，包括保持人際距離、戴口罩、洗手、減少人際接觸等非藥物干預(yù)（non-pharmaceutical interventions, NPIs），孩子們減少了接觸常見病毒和細(xì)菌的機(jī)會(huì)而缺乏免疫刺激，群體免疫力下降，易感人群增加。他們將此定義為“免疫債“，認(rèn)為可以解釋呼吸道傳染病發(fā)病率（incidence）上升的現(xiàn)象[1]。
不難看出“免疫債”建立在“缺乏對(duì)病原體的暴露導(dǎo)致人體免疫系統(tǒng)未達(dá)到應(yīng)有水平“這一認(rèn)知上。但免疫體系不是肌肉，其工作機(jī)制不是用進(jìn)廢退，先天免疫也不會(huì)對(duì)入侵者產(chǎn)生記憶[2]。對(duì)此，提出“免疫債”假說的科學(xué)家也于11月18日再次發(fā)文澄清：“我們從未堅(jiān)持認(rèn)為，遏制新冠大流行所需的NPI會(huì)導(dǎo)致免疫缺陷或免疫力持久下降。我們從未將免疫系統(tǒng)與肌肉相提并論或暗指免疫萎縮”[3, 4]。另外值得強(qiáng)調(diào)的一點(diǎn)是，法國研究者自始至終強(qiáng)調(diào)的一個(gè)重點(diǎn)是疫苗接種計(jì)劃的延遲會(huì)導(dǎo)致疫苗可預(yù)防疾病（VPD）的反彈，因此呼吁為了保護(hù)易感人群，應(yīng)該鼓勵(lì)人們接種疫苗、使用隔離傳染源等NPI[1]。
反面證據(jù)
“免疫債”觀點(diǎn)很容易讓人聯(lián)想到“衛(wèi)生假說（Hygiene Hypothesis）” 。1989年提出的衛(wèi)生假說是指兒童早期細(xì)菌感染越少，隨年齡增長過敏性疾病發(fā)生的可能性越大，提出了微生物在免疫系統(tǒng)成熟過程中可能起重要作用[5]。支持"衛(wèi)生假說 "的研究表明，微生物組對(duì)免疫系統(tǒng)的重要”教育“大多源自腸道細(xì)菌而非呼吸道細(xì)菌，也非病毒[5]。然而，這一概念容易讓人誤解為孩子在小時(shí)候接觸越多病原體，包括呼吸道病毒，免疫系統(tǒng)就越完善。
無論是免疫學(xué)還是流行病學(xué)，當(dāng)前有多個(gè)證據(jù)不支持“免疫債”假說，這里僅選取四個(gè)進(jìn)行簡單說明。
反面證據(jù)一
英國一項(xiàng)隨訪3589人長達(dá)40年的研究[6]表明，如果兩歲前發(fā)生過下呼吸道感染，那么成年后因?yàn)楹粑兰膊≡?3歲之前死亡的風(fēng)險(xiǎn)為對(duì)照組的兩倍（aHR 1.93）。從另一個(gè)角度說，兩歲前下呼吸道感染這一風(fēng)險(xiǎn)因素，在1972至2019年間給英格蘭地區(qū)造成了18萬左右的超額死亡。
反面證據(jù)二
文獻(xiàn)綜述發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前證據(jù)僅支持部分微生物對(duì)幼兒的免疫系統(tǒng)起到正面作用。我們熟知的多種微生物——包括RSV、鼻病毒（RV）、肺炎鏈球菌——的感染，對(duì)免疫系統(tǒng)的發(fā)展不利（圖1）[7]。
圖1：早年呼吸道感染和發(fā)育期免疫力決定終生肺部健康
反面證據(jù)三
在英國，22種病原體中有18種在2021年7月NPI防護(hù)結(jié)束一年后的傳播仍然得到了抑制，并沒有恢復(fù)到新冠前的流行水平（表1）[8]。數(shù)據(jù)表明，這22種病原體中只有4種的傳播高于COVID-19（2019冠狀病毒病，新冠）之前，且尚不明確是否與新冠相關(guān)。這4種是：水痘——不在英國免疫規(guī)劃中；單純皰疹病毒；皮膚和皮下組織感染；感染性腸道疾病。
表1：英國新冠NPI前后22種傳染病的流行情況對(duì)比
反面證據(jù)四
反過來考慮，如果當(dāng)前呼吸道疾病集中暴發(fā)的現(xiàn)象是因?yàn)橹皣?yán)格的NPI，那么新冠疫情期間并無嚴(yán)格NPI、沒有欠下“免疫債”的瑞典應(yīng)該就不會(huì)出現(xiàn)這一現(xiàn)象了吧。然而，從瑞典2017-2023年各年齡組實(shí)驗(yàn)室確診流感病例的累計(jì)報(bào)告情況（圖2）[9]來看，事實(shí)并非如此。2022-2023流感季，除了老年組，其他年齡組的罹患率均高于新冠之前；2017-2018流感季時(shí)的0-4歲人群，在2022-2023流感季進(jìn)入了5-14歲年齡組，其罹患率也高于五年前的2017-2018流感季。
圖2：瑞典2017-2018流感季至 2022-2023流感季各年齡組實(shí)驗(yàn)室確診流感累計(jì)報(bào)告罹患率（每 10 萬人病例數(shù)）。
此外，流感、RSV和新冠病毒的自然感染可以產(chǎn)生短暫的保護(hù)力，不超過一年；這些人會(huì)在下一年甚至幾個(gè)月后重新變?yōu)橐赘腥巳骸?/p>
公共衛(wèi)生傳播中使用“免疫債”一詞的危險(xiǎn)性
自“免疫債”一詞面世以來，國內(nèi)外多位專家和媒體朋友提示了該詞在公共衛(wèi)生傳播中的危險(xiǎn)性：
危險(xiǎn)一：戴口罩等NPI減少了人體與病原體的接觸、削弱了免疫系統(tǒng)的說法，暗示民眾應(yīng)該多接觸病原體來增強(qiáng)免疫系統(tǒng)。
前文展示的現(xiàn)有數(shù)據(jù)并不支持減少病原體接觸削弱免疫系統(tǒng)的觀點(diǎn)。正確的邏輯是，增強(qiáng)免疫力的目的是保持健康不生病；那么通過生病增強(qiáng)免疫力的目的是什么呢？如果民眾因?yàn)?ldquo;免疫債”假說對(duì)感染病原微生物持開放態(tài)度，好比“麻疹聚會(huì)”，那就非常危險(xiǎn)，因?yàn)槲覀儾荒芸刂谱约航佑|的是弱致病病原體，還是導(dǎo)致嚴(yán)重疾病的病原體；而且自然感染無法定量，可能對(duì)患者造成不可逆的傷害，也可能再感染他人。因此，針對(duì)疫苗可預(yù)防疾病（VPD），建立獲得性免疫應(yīng)該通過定量、安全的疫苗接種而非自然感染。
危險(xiǎn)二：“欠債還錢“的慣性思維容易使人們認(rèn)為預(yù)防疾病的公共衛(wèi)生措施是不好的（欠債），無用的（要還錢且可能還要支付利息），從而導(dǎo)致人們消極應(yīng)對(duì)未來的疫情。
NPI的執(zhí)行在減輕傳染病的影響方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。新冠大流行中，初期的疾病控制主要依靠NPI，直到藥物干預(yù)措施得到廣泛應(yīng)用；在疫苗和藥物得到緊急使用批準(zhǔn)之后，NPI仍發(fā)揮著重要作用。對(duì)于沒有疫苗應(yīng)對(duì)的病原微生物，更需要通過讓患者居家（控制傳染源）、通風(fēng)洗手（減少傳播）等NPI來保護(hù)易感人群。從人類歷史來看，未來必定會(huì)有新的大流行，世界依然需要NPI來應(yīng)對(duì)。
科學(xué)看待、理性應(yīng)對(duì)
NPI減少了新冠病毒的傳播，對(duì)其他傳播途徑相似的呼吸道病原體在傳染源和傳播途徑上也有抑制作用，所以在人群層面，呼吸道傳染病流行出現(xiàn)了低谷，乙型流感B/Yamagata甚至達(dá)到了短暫的消除[8]。一些人認(rèn)為，取消嚴(yán)格的NPI后呼吸道疾病激增的原因是人群免疫系統(tǒng)沒有得到過往程度的刺激。這是一種可能的解釋，但不是唯一可能的解釋。有學(xué)者認(rèn)為許多人的免疫系統(tǒng)變?nèi)跏且驗(yàn)樾鹿诓《緭p害了包括T細(xì)胞反應(yīng)在內(nèi)的免疫系統(tǒng)。這一觀點(diǎn)也需要更多證據(jù)確認(rèn)，而當(dāng)前有不少研究正在生成數(shù)據(jù)[10, 11]。
因果推斷需要流行病分布和相關(guān)性以外的更多證據(jù)。“免疫債”不是一個(gè)流行病學(xué)專業(yè)術(shù)語，也不是一個(gè)免疫學(xué)專業(yè)術(shù)語。在通過免疫學(xué)研究獲得更多數(shù)據(jù)確認(rèn)因果關(guān)系之前，筆者呼吁抵制使用帶有明顯誤導(dǎo)傾向的“免疫債”一詞，并明確事實(shí)：
1． 免疫系統(tǒng)的工作原理并非用進(jìn)廢退，還沒有證據(jù)顯示減少接觸病原體會(huì)降低免疫力。
2． 對(duì)于VPD，安全又有效地獲得針對(duì)特定疾病的免疫力的方式是接種疫苗，而非自然感染。
3． 生病居家、戴口罩等NPI可以有效阻斷傳染源和降低傳播，起到預(yù)防感染、保護(hù)易感人群、守護(hù)人群健康的作用。
應(yīng)對(duì)當(dāng)前呼吸道疾病的暴發(fā)，筆者也呼吁大家響應(yīng)世衛(wèi)組織和中國疾控的建議，采取措施降低罹患呼吸道疾病的風(fēng)險(xiǎn)，保護(hù)自己和身邊的人。這些措施包括及時(shí)接種疫苗、與患者保持距離、生病時(shí)居家休息、必要時(shí)接受檢測和治療、在“密接、密閉和密集”場所佩戴口罩、確保通風(fēng)良好以及經(jīng)常洗手。畢竟，正是因?yàn)檎业搅硕喾N“欠債不還“的有效方法，人類才有了現(xiàn)在的預(yù)期壽命。
參考文獻(xiàn)
[1] Cohen R, Ashman M, Taha MK, et al. Pediatric Infectious Disease Group (GPIP) position paper on the immune debt of the COVID-19 pandemic in childhood, how can we fill the immunity gap? [J].Infect Dis Now,2021,51(5):418-423.DOI: 10.1016/j.idnow.2021.05.004.
[2] 先天免疫 - 免疫性疾病. 《默沙東診療手冊(cè)大眾版》. Accessed November 30, 2023. https://www.msdmanuals.cn/home/immune-disorders/biology-of-the-immune-system/innate-immunity
[3] Cohen R, Levy C, Rybak A, Angoulvant F, Ouldali N, Grimprel E. Immune debt: Recrudescence of disease and confirmation of a contested concept. Infectious Diseases Now. 2023;53(2):104638. doi:10.1016/j.idnow.2022.12.003
[4] Cohen R, Levy C. Could the changes of immunity induced by SARS-CoV-2 infections explain the rebound of infectious disease after the relaxation of non-pharmaceutical interventions? Infectious Diseases Now. Published online November 18, 2023:104836. doi:10.1016/j.idnow.2023.104836
[5] Pfefferle PI, Keber CU, Cohen RM, Garn H. The Hygiene Hypothesis – Learning From but Not Living in the Past. Frontiers in Immunology. 2021;12. Accessed November 30, 2023. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.635935
[6] Allinson JP, Chaturvedi N, Wong A, et al. Early childhood lower respiratory tract infection and premature adult death from respiratory disease in Great Britain: a national birth cohort study. The Lancet. 2023;401(10383):1183-1193. doi:10.1016/S0140-6736(23)00131-9
[7] Lloyd CM, Saglani S. Early-life respiratory infections and developmental immunity determine lifelong lung health. Nat Immunol. 2023;24(8):1234-1243. doi:10.1038/s41590-023-01550-w
[8] Hayes LJ, Uri H, Bojkova D, Cinatl Jr. J, Wass MN, Michaelis M. Impact of the COVID-19 pandemic on the circulation of other pathogens in England. Journal of Medical Virology. 2023;95(1):e28401. doi:10.1002/jmv.28401
[9] Influenza in Sweden – Season 2022–2023. Accessed November 30, 2023. https://www.folkhalsomyndigheten.se/publikationer-och-material/publikationsarkiv/i/influenza-in-sweden-season-2022-2023/?pub=126761
[10] Pan Q, Chen X, Yu Y, Zang G, Tang Z. The outbreak of seasonal influenza after the COVID-19 pandemic in China: Unraveling the “Immunity debt.” Infectious Diseases Now. 2024;54(1):104834. doi:10.1016/j.idnow.2023.104834
[11] The immunology of long COVID | Nature Reviews Immunology. Accessed November 30, 2023. https://www.nature.com/articles/s41577-023-00904-7
「 支持烏有之鄉(xiāng)！」
烏有之鄉(xiāng) WYZXWK.COM
您的打賞將用于網(wǎng)站日常運(yùn)行與維護(hù)。
幫助我們辦好網(wǎng)站，宣傳紅色文化！
歡迎掃描下方二維碼，訂閱烏有之鄉(xiāng)網(wǎng)刊微信公眾號(hào)
